双相情感障碍与记忆力损害：机制、干预与认知训练适用性的文献综述

摘要

双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种以躁狂/轻躁狂与抑郁反复发作为特征的重性精神障碍。近年研究证据表明，除情绪症状外，BD 患者普遍存在可量化的认知损害，且这种损害在情绪稳定的缓解期（euthymia）仍持续存在，构成该病的神经认知内表型。其中，记忆力（尤其是言语记忆）是最常被报告受损的领域之一。本文围绕四个核心问题展开文献梳理：第一，BD 是否影响记忆力；第二，其影响记忆的生理机制为何，并尝试深入至细胞与分子水平；第三，哪些药物与治疗方法能够改善 BD 相关的记忆损害；第四，心理学中用于提升记忆力的方法能否迁移至 BD 患者。通过系统检索 PubMed、Google Scholar 及知网等数据库并批判性整合既有证据，本文认为：BD 确实对记忆力存在中等至较大的群体水平损害，其机制涉及海马结构体积缩小、神经炎症、脑源性神经营养因子（BDNF）状态性下调、谷氨酸能系统（特别是 NMDA 受体信号复合体）异常以及线粒体功能障碍等多层次病理过程的交织；锂盐因其神经保护与神经营养特性可能减缓认知下降，而认知矫正与功能矫正训练在缓解期、个体化实施下显示一定获益，但现有证据存在显著异质性与观点冲突，尚不足以得出普适性结论。

关键词： 双相情感障碍；记忆力；认知损害；海马；神经炎症；脑源性神经营养因子；认知矫正

1 引言

双相情感障碍的全球终生患病率约为 1%–3%，是导致疾病负担与功能残疾的主要精神疾病之一[1]。长期以来，临床与研究重心集中于情绪发作的识别与药物控制。然而，大量横断面与纵向证据表明，BD 患者即便在情绪稳定期，亦普遍存在注意力、处理速度、执行功能、工作记忆与陈述性记忆等多领域的认知缺损[2-5]。这种跨心境状态持续存在的认知损害被认为具有重要的内表型意义，能够预测职业、社交与角色功能的长期不良结局，且往往不被现有心境稳定治疗所逆转[4]。

在诸多认知领域中，记忆力（尤其是言语情景记忆）被广泛报告为受损最显著、效应量最大的维度之一[4-5]。记忆损害不仅直接削弱患者的学习与工作胜任力，也可能通过影响治疗依从性与疾病自我管理而间接恶化病程。因此，厘清 BD 与记忆力之间的关系，既是基础神经科学问题，也具有明确的临床康复价值。

本文以"双相情感障碍（bipolar disorder）""记忆力（memory）"及其近义概念（如 neurocognition、cognitive impairment、verbal memory、hippocampus 等）为检索词，系统检索 PubMed、Google Scholar 与知网的可及文献，重点整合 2006 年以来具有代表性的元分析、系统综述与大样本神经影像学研究，针对以下四个问题予以述评：（1）BD 是否影响记忆力；（2）其机制为何，并尝试下探至细胞与分子水平；（3）何种药物与治疗方法可改善相关记忆损害；（4）心理学记忆提升方法能否用于 BD 患者。行文遵循文献综述规范，力求在呈现证据的同时保持批判性，不回避存在冲突的结论。

2 BD 是否影响记忆力

现有关于 BD 认知功能的元分析证据高度一致地表明，BD 患者在情绪发作期与缓解期均存在记忆及其他认知领域的显著损害，其中言语记忆的效应量尤为突出。

早期元分析已提示这一趋势。Kurtz 与 Gerraty 对双相障碍神经认知研究的元分析指出，患者在言语记忆、执行功能与工作记忆等广泛领域表现出中到大效应量的缺损，且这些缺损不能完全归因于当前心境状态[1]。Robinson 等针对缓解期患者的元分析进一步证实，即使在无急性症状的病人中，亦存在跨多个认知域（包括言语学习、注意与处理速度）的持续性缺损[2]。Mann-Wrobel 等对缓解期神经心理功能的元分析更新同样确认，言语记忆、工作记忆与处理速度为受损最稳定的领域，且病程、发作次数等临床变量部分调节了效应强度[3]。

2025 年发表的一项迄今最大规模的领域特异性系统综述与元分析为该结论提供了更为坚实的证据基础。Swidzinski、Tsapekos 与 Jauhar 等纳入 75 项研究、共 4 404 名 BD 患者与 4 037 名健康对照，结果显示 BD 组在一般认知功能（Hedge’s g = −0.58）、言语记忆（g = −0.70）、执行功能（g = −0.69）、视觉空间记忆（g = −0.68）、注意/处理速度（g = −0.64）及工作记忆（g = −0.61）上均显著劣于对照，其中言语记忆的效应量最大[4]。这一结果与此前 Bora 等对双相 II 型障碍的神经认知元分析相互印证：双相 II 型患者在言语记忆上虽较双相 I 型损害为轻，但仍全面低于健康对照[5]。

需要以批判性视角看待上述结论。首先，所有效应均为群体水平统计量，研究间异质性（I²）普遍较高，个体间差异极大——并非所有 BD 患者均表现出临床显著的记忆损害——就该项大样本元分析[4]所报告的各域效应量（g≈−0.61 至 −0.70）而言，约 2/3 至 3/4 的患者测验分数落入健康对照的分布区间，仅约 1/4 至 1/3 明显低于正常阈值，即部分受试者成绩与对照重叠。其次，既往关于是否伴精神病性特征、发病年龄（早发者更重）、发作次数与认知损害程度关联的证据并不一致，且多数研究为横断面设计，难以确立因果[3,5]。再次，部分早期元分析存在样本量有限与发表偏倚风险，尽管 2025 年大样本研究采用 Benjamini-Hochberg 多重比较校正与发表偏倚检验，仍提示"大量方差未被解释"，指向疾病异质性的核心难题[4]。综上，可稳妥得出：BD 对记忆力存在真实、可复制的群体水平损害，但必须将"平均效应"与"个体差异"区分对待。

3 BD 影响记忆的生理机制

BD 的记忆损害并非单一机制所致，而是遗传易感性、神经发育、神经炎症、神经递质失衡与神经可塑性受损在多个层级交织作用的结果。以下依结构—系统—分子层级逐一述评。

3.1 海马结构体积缩小与亚区特异性损害

海马是陈述性记忆（尤其是情景记忆与空间记忆）编码与巩固的核心结构，其体积与记忆测验成绩显著相关。Otten 与 Meeter 对 25 项研究（共 1 043 名患者）的系统综述发现，BD 患者海马体积存在显著但较小的降低，且这种缩小在早发亚组中更为明显；值得注意的是，该研究同时发现锂盐治疗与较大的海马体积相关[6]。这一结论在 2022 年发表的 ENIGMA 双相障碍工作组 mega 分析中得到极大样本验证：该研究整合全球 23 个中心、4 698 名个体（BD = 1 472，健康对照 = 3 226）的结构磁共振数据，发现 BD 组全海马体积（Cohen’s d = −0.20）及 12 个海马亚区中 9 个（包括 CA1、CA2/3、CA4、齿状回颗粒细胞层、分子层、下托、前下托等）均显著缩小[7]。尤为关键的是，该分析显示锂盐使用者的海马各亚区体积与对照无差异，而非使用者则存在差异，强烈提示锂盐对海马结构具有潜在保护作用[7]。海马，特别是齿状回的神经发生与 CA 亚区的突触可塑性，是记忆形成的细胞基础；其体积缩小与亚区功能异常为 BD 的记忆缺损提供了最直接的结构性解释。

3.2 神经炎症与小胶质细胞激活

炎症假说近年获得大量支持。Maletic 与 Raison 的综合神经生物学述评指出，BD 应被理解为一组相关的神经发育性疾患，其特征之一是胶质—神经元交互失调，其中小胶质细胞（脑内主要免疫元件）在 BD 背景下呈现过度活跃；外周炎症标志物在躁狂与抑郁期升高，并在缓解期部分回归正常[8]。Rosenblat 等对 8 项共 555 名 BD 受试者研究的系统综述进一步将炎症与认知缺损直接关联：认知功能损害与 YKL40、白细胞介素-6（IL-6）、可溶性 CD40 配体（sCD40L）、IL-1 受体拮抗剂等、高敏 C 反应蛋白（hsCRP）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎标志物的升高显著相关[9]。其潜在通路包括：炎症细胞因子改变单胺类神经递质水平，引发情绪与认知障碍；小胶质细胞激活导致氧化应激增强、病理性突触修剪与神经可塑性受损；免疫失调激活下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴，造成高皮质醇血症与代谢功能紊乱，进而促进神经元功能障碍[9]。由此，神经炎症构成连接外周免疫异常与海马依赖记忆损害的因果链条中的重要环节。

3.3 脑源性神经营养因子（BDNF）的状态性下调

BDNF 对学习、记忆巩固与海马神经发生至关重要。Munkholm 等对 35 项研究（共 3 798 名受试者）外周血 BDNF 的全面系统综述与元分析显示，BD 患者总体外周 BDNF 水平低于对照（Hedges’ g = −0.28），且在躁狂（g = −0.77）与抑郁（g = −0.87）状态下降低更显著，呈现明显的状态依赖性[10]。BDNF 通过激活 TrkB 受体，经 ERK/MAPK 与 PI3K/Akt 通路促进 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）表达，进而上调 Bcl-2、BDNF 自身等神经营养/神经保护蛋白，维系突触可塑性与记忆巩固；其下调将直接削弱上述过程[11]。然而，Munkholm 等亦审慎指出，纳入研究质量参差、异质性大且存在发表偏倚可能，故外周 BDNF 作为 BD 生物标志物的结论需持保留态度[10]。这一批判性提醒在解读任何单一生物标志物时均适用。

3.4 谷氨酸能系统异常：下探至分子与细胞水平

谷氨酸是脑内最丰富的兴奋性神经递质，其信号异常已被多项尸检与活体研究证实与 BD 相关。McCullumsmith 等采用原位杂交技术对 BD 患者海马组织的研究发现，NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸，N-methyl-D-aspartate）受体亚基 NR1、NR2A 的转录本表达以及 NMDA 受体信号复合体的衔接蛋白 SAP102 均显著降低[12]。NMDA 受体属谷氨酸（脑内主要兴奋性递质）的离子型受体，系双门控通道——须谷氨酸与甘氨酸/ D-丝氨酸同时结合、且突触后膜去极化以排出 Mg²⁺阻塞后方开放，允许 Ca²⁺内流并触发长时程增强（LTP）；LTP 即记忆形成的细胞模型，故该受体亚基表达下降直接指向海马 LTP 受损与记忆损害。这一分子层面的发现具有高度特异性：同一研究中精神分裂症组的海马并未呈现相同改变，提示 NR1/NR2A/SAP102 信号复合体的异常可能是 BD（而非精神分裂症）相对特异的海马病理[12]。NR1/NR2A 亚基与 SAP102 参与 NMDA 受体的组装、膜转运与突触后密度稳定；其表达下降将削弱海马长时程增强（LTP）与突触可塑性，进而损害记忆。

从系统层面看，质子磁共振波谱（¹H MRS）研究显示，BD 患者前扣带回、内侧前额叶、背外侧前额叶、海马等边缘—皮层通路的 Glx（谷氨酸+谷氨酰胺复合信号）普遍升高，且这一异常跨越躁狂、抑郁与缓解期持续存在[8]。星形胶质细胞通过兴奋性氨基酸转运体（EAAT）摄取突触间隙谷氨酸并将其转化为谷氨酰胺，是维持谷氨酸稳态的关键；BD 中胶质细胞数量与功能异常导致谷氨酸摄取减少，突触外谷氨酸累积，一方面引发兴奋性毒性，另一方面通过 NMDA 受体过度激活诱导钙内流、氧化应激与小胶质激活，形成炎症—谷氨酸—可塑性受损的恶性循环[8,12]。因此，谷氨酸能异常既是分子（受体亚基表达改变）层面的异常，也是细胞（胶质—神经元交互失调）层面的异常。

3.5 线粒体功能障碍与氧化应激

线粒体为有丝分裂旺盛的海马神经元提供能量并调控凋亡与钙稳态。BD 中已报告海马线粒体相关基因表达下降、氧化磷酸化异常与氧化损伤标志物升高[8]。线粒体功能障碍导致 ATP 生成不足、活性氧（ROS）累积与 DNA 损伤，激活凋亡通路，并与 BDNF 下调、GSK-3β（糖原合成酶激酶-3β）活性异常相互交织，共同削弱神经可塑性与记忆相关神经发生[11]。上述各机制并非孤立，而是在"遗传易感性 → 神经发育偏离 → 反复发作所致神经进展 → 胶质—免疫—代谢失调"的框架内彼此放大。

4 影响 BD 记忆损害的药物与治疗方法

基于上述机制，若干药物与非药物干预被提出用以改善 BD 相关的记忆损害，但其证据成熟度差异显著。

4.1 锂盐的神经保护与神经营养作用

锂盐是 BD 治疗中证据最充分、且可能兼具认知保护效应的药物。Won 与 Kim 的系统综述系统阐述了其分子机制：锂盐通过增强 GSK-3β 的丝氨酸磷酸化而抑制其活性，阻止 β-catenin 磷酸化并促进其入核，从而启动神经营养与突触发生相关基因转录；同时锂盐上调 BDNF，经 ERK/MAPK 与 PI3K/Akt 通路激活 CREB，促进 Bcl-2 等抗凋亡蛋白表达；此外，锂盐可直接与间接抑制 NMDA 受体介导的钙内流，减轻兴奋性毒性，并发挥抗氧化、改善线粒体功能的作用[11]。这些分子效应与第 3 节所述病理机制形成直接对应。在临床与结构层面，ENIGMA 大样本研究一致显示，锂盐使用者的海马与皮层体积较非使用者更接近健康对照，提示长期锂盐治疗可能减缓 BD 的脑结构进展[7]。因此，锂盐不仅是心境稳定剂，亦可能是目前最具认知保护潜力的药物，尽管其保护效应仍需前瞻性纵向研究确证。

4.2 抗精神病药与抗癫痫药的结构关联

ENIGMA 研究同时揭示，抗惊厥药物（如丙戊酸盐等）与较小的海马体积及较薄的皮质相关，非典型抗精神病药则与皮层表面积变化相关联[7]。这提示部分心境稳定药物可能存在神经结构层面的不良影响。然而，此类横断面发现须高度审慎解读：用药状态与疾病严重度、发作次数等临床特征高度混淆，不能据此断言药物具有神经毒性，需以随机对照与纵向设计进一步分离药物效应与疾病效应。

4.3 抗炎治疗

基于炎症与认知损害的相关性，抗炎药物（如针对 TNF-α 或 IL-6 通路的药物）在 BD 中的辅助治疗价值正在被探索。Rosenblat 等指出，抗炎制剂在 BD 中已显现一定的抗抑郁效应，但针对认知结局的临床试验结果尚未见系统报告[9]。因此，抗炎治疗改善 BD 记忆损害目前仍属假说阶段，缺乏确证性证据。

4.4 促红细胞生成素（EPO）

EPO 因其神经营养与神经发生促进作用受到关注。Miskowiak 等两项随机对照研究显示，EPO 可改善 BD 患者的客观与主观认知功能，并对神经可塑性指标产生积极影响[13]。尽管结果令人鼓舞，但研究样本量有限、随访较短，尚需更大规模复制研究支持其临床应用。

5 心理学记忆训练能否用于 BD 患者

心理学中用于提升健康人群或神经认知障碍患者记忆力的方法——如认知矫正（Cognitive Remediation, CR）、功能矫正（Functional Remediation, FR）与计算机化认知训练——能否迁移至 BD 患者，是康复领域的关键问题，但现有证据呈现明显分歧。

支持性证据来自数项严谨的随机对照试验。Torrent 等发表的功能矫正随机对照研究（纳入缓解期 BD 患者）显示，FR 可显著改善神经认知功能与心理社会功能[14]。Bonnin 等的 1 年随访研究进一步证实，FR 组在功能评估上的优势得以维持[15]。Lewandowski 等开展的计算机化认知矫正（TREC-BD）随机对照试验同样报告，训练可改善患者的认知与功能结局[16]。

然而，并非所有研究均得出阳性结论，这构成该领域重要的观点冲突。Demant 等对缓解期 BD 患者的短期团体认知矫正随机对照试验显示，尽管受试者主观记忆抱怨改善，但客观记忆测验成绩并未获得显著提升[17]。这一阴性结果与上述阳性研究形成对照。

以批判性视角整合上述分歧，可归纳若干调节因素：第一，干预强度与时长不同——短期、低强度的桌面训练可能不足以诱发可泛化的神经可塑性改变，而多周、高强度的 FR 或计算机化训练更易获益。第二，干预靶标不同——FR 不仅训练认知成分，更强调将认知策略迁移至日常生活功能（如职业、服药管理），而单纯的计算机化 CR 若不衔接功能情境，可能难以转化为客观记忆改善。第三，受试者选择与个体化——认知损害存在显著异质性，针对客观认知缺损亚组、在基线功能较低者中施训，可能比在混合样本中更易检出效应。第四，疾病特殊性——BD 患者存在发作易感性，训练须避免过高认知负荷与应激诱发情绪波动，故应在缓解期、以低强度渐进方式实施，并配合心境监测。

综上，心理学记忆提升方法并非简单"照搬"即可用于 BD 患者，但经适应性改造后具有应用前景：在缓解期开展、以功能矫正为核心、个体化匹配负荷、并与药物心境稳定相协同的方案，最有可能带来客观与主观双重获益。现有证据等级总体为中等，且存在阴性结果，故在临床推广前仍需更严格的复制研究。

6 批判性讨论与结论

综合上述文献，可得出以下结论与反思。

其一，BD 确实对记忆力存在中到大效应的群体水平损害，言语记忆尤为突出，且该损害在缓解期持续存在，构成可靠的内表型。但必须强调疾病异质性：平均效应之下是极大的个体差异，并非所有患者均受损，早发、伴精神病性特征、发作频繁者风险更高。

其二，记忆损害的机制是多层次、网络化的：从海马结构体积缩小与亚区特异性改变，到小胶质激活与外周炎症，到 BDNF 状态性下调，到 NMDA 受体亚基（NR1/NR2A）与 SAP102 的分子表达异常及胶质—神经元谷氨酸稳态失调，再到线粒体功能障碍与氧化应激。这些层级并非平行，而是在神经进展（neuroprogression）与疾病分期框架内相互放大。反复发作（尤其躁狂发作）可能加速脑结构改变，提示发作预防本身即具认知保护意义。

其三，在干预层面，锂盐因其多靶点神经保护与神经营养特性，是目前最可能减缓认知下降的药物，其结构保护效应与机制研究彼此印证；抗癫痫/抗精神病药物的结构关联需谨慎解读；抗炎治疗与 EPO 尚处探索阶段。心理学记忆训练在适应性改造（缓解期、个体化、功能导向）下显示获益，但阴性结果警示不可盲目套用。

其四，本研究存在若干局限，亦反映领域共性难题：多数神经影像与认知研究为横断面，因果关系难以确立；样本在病程、用药、共病上高度异质；主观记忆抱怨与客观测验成绩常分离；生物标志物（如外周 BDNF）受多种混杂因素影响，结论须审慎。未来方向包括：依托个体水平大数据（如 ENIGMA 式 mega 分析）进行生物标志物分层，开展纵向神经进展研究，以及设计针对认知受损亚组、结合药物与认知康复的精准干预试验。

总之，双相情感障碍与记忆力损害之间的关系已得到充分证实，其背后是跨越结构、系统、细胞与分子层级的复杂病理网络。将机制理解转化为可改善患者记忆与功能的精准治疗，仍是亟待推进的研究前沿。

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